Лекарственное поражение печени (ЛПП) относится к повреждению печени, вызванному всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты (ФП), диетические добавки и биологические добавки к пище добавки (БАДы)), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [1,2]. В англоязычной литературе для обозначения таких заболеваний используется термин «drug-induced liver injury», в русскоязычной литературе - «лекарственные поражения печени».
Классификация лекарственных поражений печени
Патогенетическая классификация лекарственных поражений печени предусматривает 2 варианта повреждения органа [2]:
-
прямое повреждающее действие (тип А);
-
непрямое повреждающее (идиосинкразическое) действие (тип В).
I. Основные характеристики прямого повреждающего действия (тип А):
-
дозозависимый эффект – при достижении определенной дозы, препараты оказывают непосредственное повреждающее действие на печень;
-
эффект воспроизводим и предсказуем;
-
латентный период короткий;
-
механизм - непосредственное повреждение клеточных структур.
-
гистологические изменения - некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени.
II. Основные характеристики непрямого повреждающего действия (тип В):
-
токсический эффект не зависит от дозы;
-
токсический эффект идиосинкразический – индивидуален, невоспроизводим и непредсказуем, зависит от генетических особенностей пациента;
-
латентный период от нескольких дней до нескольких месяцев;
-
механизм: образование гепатотоксических метаболитов в реакциях I или II фазы или индивидуальная гиперчувствительность – идиосинкразия.
Типы поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП) [2]
-
Гепатоцеллюлярный – характеризуется повышением активности АЛТ более чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы (N) или соотношением АЛТ/ЩФ ≥5. Данную форму ЛПП отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. Типично острое течение, а сочетание гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией обусловливает тяжелое повреждение печении и высокую смертность (0,7–1,3 случая на 100 тыс. пациентов);
-
Холестатический - типично повышение активности ЩФ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ £2 при хроническом течении;
-
Смешанный - свойственно повышение активности АЛТ > 2N и соотношение 2 < АЛТ/ЩФ и < 5 при хроническом течении.
Морфологические виды ЛПП: стеатоз, гепатит, фиброз, цирроз, сосудистые, опухолевые и комбинированные поражения)
Степени тяжести ЛПП представлены в таблице 4 (исследование DILIN - Drug- Induced Liver Injury Network) [21,22].
Таблица 4. Степени тяжести ЛПП
|
Степень |
Критерии диагностики |
|---|---|
|
Легкая |
Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина <42 мкмоль/л и МНО <1,5 |
|
Умеренная |
Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина >42 мкмоль/л и МНО >1,5 |
|
Умеренно тяжелая |
Повышение активности АЛТ, ЩФ, уровня общего билирубина или МНО, госпитализация в связи с ЛПП (продление существовавшей госпитализации из-за ЛПП) |
|
Тяжелая |
Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, уровень общего билирубина >42 мкмоль/л и есть одно из следующего: - печеночная недостаточность (МНО >1,5, асцит или энцефалопатия); - отказ другого органа вследствие ЛПП (почек или легких) |
|
Фатальная или трансплантация |
Смерть или трансплантация печени |
Клиническая картина лекарственных поражений печени
Диапазон клинических проявлений ЛПП разнообразен: от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных гепатитов и развития циррозов. Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении печени при повышении уровня аминотрансфераз в качестве преобладающего симптома или о холестатическом повреждении при повышении уровня ЩФ с гипербилирубинемией или без нее.
ЛПП могут напоминать почти все существующие заболевания печени: острый гепатит, стеатогепатит, острую печеночную недостаточность, сосудистые реакции, холестатическое поражение и др. Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев развивается псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К ЛП, способным вызвать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся противоопухолевые препараты, антидепрессанты, антиаритмические препараты. Фактором, способствующим переходу гепатита в хроническое состояние, является длительный прием ЛП [19].
Критерии установления диагноза
В настоящее время клинический диагноз ЛПП остается диагнозом исключения и может быть установлен после всестороннего анализа «лекарственного» анамнеза у пациента, клинических признаков поражения печени, динамической оценки изменений в биохимических тестах печеночных синдромов, после оценки истинной или идиосинкразической гепатотоксичности данного препарата, если это возможно, а также при исключении других причин поражения печени. При необходимости может быть проведено патолого-анатомическое исследование биопсийоного материала печени [1,3].
Диагностика ЛПП
Диагностика ЛПП традиционно включает: оценку интервала между началом приема ЛС и развитием поражения печени, клинические признаки, длительность и течение периода восстановления, оценку конкретных факторов риска ЛП, исключение других причин поражения печени, учет предшествующих данных о гепатотоксичности ЛС. [9].
Согласно рекомендациям Международной рабочей группой экспертов, наличие ЛПП можно обсуждать, если на фоне приема препарата (БАДа и пр.) наблюдается:
a) повышение активности АЛТ >2ВГН;
b) или повышение уровня связанного билирубина >2ВГН;
c) или сочетание повышения активности АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина (один из показателей >2ВГН).
При этом необходимо учитывать наличие существующих заболеваний печени [21].
-
Шкала RUCAM рекомендуется для использования в качестве полуколичественной системы оценки у пациентов с подозрением на ЛПП для оценки возможного ЛПП при приеме конкретного лекарственного препарата [1,9, 57,58,59].
Комментарии: при оценке возможной ЛПП по шкале RUCAM (Приложение Г) величина баллов ≥9 указывает на то, что корреляция между подозреваемым лекарством (препаратами) и ЛПП «весьма вероятна», 6-8 баллов - связь «вероятна», 3-5 баллов -
«возможна», 1-2 балла - связь «маловероятна», а количество баллов ≤0 означает
«исключение» возможности ЛПП при приеме данного ЛП.
-
С целью дифференциальной диагностики АИГ-подобного ЛПП с аутоиммунным гепатитом (АИГ) рекомендуется тщательно собирать «лекарственный» анамнез у пациента, анализировать аутоиммунные индексы, наблюдать в динамике клинико- лабораторные сдвиги при отмене препарата и реакции на введение стероидов (если показано) и, при необходимости, выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного материала печени для дальнейшей дифференциальной диагностики [1,9].
-
В окончательный диагноз ЛПП рекомендуется включать название участвующего препарата, клинический тип ЛПП, острый или хронический вид ЛПП, показатель RUCAM и степень тяжести ЛПП [1,3,9].
-
Диагностический алгоритм при ЛПП рекомендуется использовать и при подозрении на связанную с ФДД гепатотоксичность. Это означает, что другие причины повреждения печени должны быть исключены посредством тщательного сбора анамнеза, соответствующего лабораторного обследования и визуализирующих исследований гепатобилиарной системы. При исключении других причин на фоне недавнего приема ФДД может быть достоверно установлен диагноз связанной с ФДД гепатотоксичности [1,3,9].
Жалобы и анамнез
Клинические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного варианта заболевания до тяжелых фульминантных форм с острой печеночной недостаточностью. Основные клинические симптомы при ЛПП также зависят от типа ЛПП (холестатический, гепатоцеллюлярный, смешанный). Это могут быть: утомляемость и слабость, повышение температуры тела; отсутствие аппетита; потеря массы тела, тошнота, рвота, абдоминальная боль; зуд, кожная сыпь; желтуха (изменения цвета кожи и слизистых, кала, мочи); кровотечения.
Физикальное обследование включает оценку общего состояния, уровня сознания, наличия лихорадки, изменения кожных покровов и слизистых (сыпь, расчесы, желтуха), гепато и спленомегалии, болезненности при пальпации органов, асцита, отеков, геморрагии, признаков хронических заболеваний печени (телеангиоэктазии, ксантелазмы и др.), признаков заболеваний других органов.
Лабораторные диагностические исследования
-
У лиц с подозрением на ЛПП рекомендуется определение активности АЛТ, ЩФ в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови в целях установления диагноза [1, 67, 68].
-
У лиц с подозрением на гепатоцеллюлярное либо смешанное ЛПП рекомендуется исключить острые вирусные гепатиты (A, B, C, Е) с проведением лабораторных диагностических исследований, рекомендованных в соответствующих клинических рекомендациях [1,3,9].
-
У лиц с подозрением на гепатоцеллюлярное либо смешанное ЛПП рекомендуется исключить аутоиммунный гепатит с проведением следующих исследований [1,3,9, 17]:
- определение антител классов IgG в крови;
- определение антител к гладкой мускулатуре, IgG+A+M (Smooth Muscle Antibodies, SMA, ASMA, IgG+A+M) в крови.
-
Определение антител класса M (anti-HEV IgM) к вирусу гепатита E (Hepatitis E virus) в крови не рекомендовано в связи с неоднозначностью и отсутствием унификации технических параметров существующих в настоящее время коммерческих тестов. Тем не менее, следует рассмотреть возможность проведения данного исследования в случае повышенной клинической настороженности (например, при недавних поездках в эндемичные регионы) [1,3,9].
-
Рекомендуется исключение следующих заболеваний с проведением лабораторных диагностических исследований, рекомендованных в соответствующих клинических рекомендациях, при исключении распространенных вирусных гепатитов (А, В, С) либо при наличии клинических признаков, характерных для указанных заболеваний, например атипичного лимфоцитоза, лимфаденопатии:
- острая инфекция, вызванная цитомегаловирусом (ЦМВ);
- острая вирусная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ);
- острая вирусная инфекция, вызванная вирусом герпеса простого (ВПГ) [1,3,9].
-
В соответствующих клинических случаях рекомендуется исключить наличие болезни Вильсона-Коновалова и синдрома Бадда-Киари [1,3,9].
-
Выполнение серологических исследований (определение антител к гладкой мускулатуре, IgG+A+M (Smooth Muscle Antibodies, SMA, ASMA, IgG+A+M) в крови) на первичный билиарный цирроз рекомендуется проводить пациентам с отсутствием явных признаков патологии билиарного тракта по результатам визуализирующих исследований органов брюшной полости (ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, магнитно-резонансной холангиографии (МРХГ), если таковые выполнялись для исключения заболеваний печени и билиарного тракта как возможной причины повышения в крови показателей цитолиза и холестаза [1,3,17].
Инструментальные диагностические исследования
-
У лиц с подозрением на лекарственный холестаз во всех случаях рекомендуется проводить визуализирующие исследования - УЗИ либо КТ, либо МРТ - органов брюшной полости с целью исключения патологии билиарного тракта и инфильтративных процессов [1,3,9].
-
Проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии рекомендуется ограничить случаями, когда рутинные визуализирующие исследования не позволяют исключить наличие конкрементов в общем желчном протоке, ПСХ либо панкреатобилиарные злокачественные процессы [1,3,9].
-
Выполнение биопсии печени с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала печени с целью верификации диагноза рекомендуется в следующих случаях [1,3,17]:
- если одной из возможных причин повреждения печени является аутоиммунный гепатит и предполагается проведение иммуносупрессивной терапии [1,3].
- при продолжающемся повышении уровня ферментов печени либо наличии признаков ухудшения функции печени, несмотря на отмену подозреваемого лекарственного средства [1,3].
- если максимальный уровень АЛТ не снизился на более чем 50% через 30–60 дней после развития патологии при гепатоцеллюлярном ЛПП, либо если максимальный уровень ЩФ не уменьшился более чем на50% через 180 дней после развития патологии при холестатическом ЛПП, несмотря на отмену подозреваемого лекарственного препарата [1,3].
- если предполагается продолжение приема подозреваемого лекарственного средства либо его повторное назначение [1,3].
- при сохранении патологического уровня ферментов печени спустя 180 дней после отмены ЛС — для исключения хронического заболевания печени (ХЗП), не связанного с приемом ЛС, и/или диагностики хронического течения ЛПП [1,3].
Лечение Лекарственного поражения печени
Ведение пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести ЛПП возможно в амбулаторных условиях. Госпитализация показана пациентам с тяжелым ЛПП, с признаками печеночно-клеточной недостаточности и выраженной клинической симптоматикой (рвота, обезвоживание, кровотечение, признаки печеночной энцефалопатии) и признаками плохого прогноза (см. Закон Хая). Обо всех случаях тяжелого ЛПП необходимо сообщать в центр трансплантации печени, поскольку своевременное оперативное лечение спасает около 40% пациентов с ЛПП [9]. В настоящее время изучается применение стволовых клеток у данной категории пациентов [9].
-
При подозрении на ЛПП, особенно при быстром повышении уровня ферментов печени либо наличии печеночно-клеточной недостаточности (особенно быстро прогрессирующей), рекомендуется незамедлительно отменить подозреваемое (-ые) лекарственное(-ые) средство(-а) [1,3].
Комментарии: поводом для отмены «причинного» препарата служит любое повышение активности АЛТ в сочетании с изменением одного из функциональных печеночных показателей: общего билирубина, альбумина, протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО).
-
Крайне не рекомендуется повторно назначать препарат, вероятно вызвавший гепатотоксическое повреждение, особенно в тех случаях, когда первичное повреждение печени было связано со значительным повышением уровня аминотрансфераз (например, >5ВГН, закон Хая, либо развитие желтухи). Исключением из данной рекомендации могут быть угрожающие жизни состояния при невозможности проведения альтернативного лечения [1,3].
-
Пациентам с подозрением на развитие связанной с ФДД гепатотоксичности рекомендуется отменить все ФДД, обладающие подобным действием, и в дальнейшем наблюдать за восстановлением у них функции печени [1,3].
-
Рекомендуется отмена или не использование потенциально гепатотоксичного препарата во избежание риска обострения или рецидива основных заболеваний на фоне его приема.
Комментарии. Если «виновный» препарат жизненно необходим пациенту, он должен быть отменен при развитии следующих признаков:
а) АЛТ или АСТ сыворотки > 8 ВГН;
б) AЛT или AСT> 5 ВГН в течение 2 недель и более;
в) AЛT или AСT> 3 ВГН, билирубин > 2 ВГН или МНО > 1,5;
г) AЛT или AСT> 3 ВГН, цитолиз сопровождается постепенно прогрессирующей слабостью, усталостью, симптомами желудочно-кишечной диспепсии и / или эозинофилией (> 5%) [1,3].
-
Назначение пациентам с ХЗП лекарственных средств, обладающих гепатотоксическим действием, рекомендуется базировать на оценке риска и пользы рассматриваемого вида лечения в каждом конкретном случае [1,3].
-
Не рекомендуется комбинировать два или более типа противовоспалительных и гепатопротекторных средства для лечения или профилактики ЛПП в связи с отсутствием доказательной базы по валидизации данных схем при ЛПП [1,3, 10,11].
Медикаментозное лечение лекарственного поражения печени
Ацетилцистеин**
На сегодняшний день FDA одобрено и рекомендовано применение ацетилцистеина** только для лечения ЛПП, вызванных парацетамолом** [1,3]..
-
При подозрении на ЛПП, вызванный парацетамолом**, рекомендуется начать лечение ацетилцистеином** как можно раньше [56].
Комментарии: исходя из степени тяжести ЛПП, #ацетилцистеин** рекомендуется назначать в дозе 50-150 мг / кг / день в течение как минимум 3 дней [1,3].
#Левокарнитин
-
#Левокарнитин рекомендовано назначать всем пациентам с острой или хронической интоксикацией вальпроевой кислотой** (даже без признаков нарушения ферментативной функции печени по данным биохимического скрининга и без гипераммонемии) в дозе от 100 мг/кг каждые 6 ч до максимальной дозы, составляющей 3000 мг/сут. При лечении пациентов с симптомами гипераммонемии, клиническими и лабораторными маркерами ВК-индуцированного токсического повреждения печени, дозу левокарнитина рекомендуют увеличивать, при этом начальная доза должна составлять 100 мг/кг внутривенно болюсно с дальнейшим повышения ее до максимальной дозы – 6000 мг/сут через инфузомат в течение 30-60 мин. А затем препарат дополнительно вводится в дозе 15 мг/кг каждые 4 ч внутривенно медленно в течение 10-30 мин, пока не будет наблюдаться клиническое улучшение состояния пациента [62].
Комментарии: L-Карнитин (природное вещество, родственное витаминам группы В) синтезируется в организме человека в достаточном объёме и присутствует в тканях поперечнополосатых мышц и печени. В исследовании с участием 92 пациентов с тяжелой формой ЛПП, обусловленного вальпроевой кислотой**, показано, что почти половина пациентов, получавших левокарнитин, выжили в сравнении с пациентами, получавшими исключительно поддерживающую интенсивную терапию (их выживаемость составила 10%).
Глицирризиновая кислота
-
Применение глицирризиновой кислоты, в том числе в фиксированных комбинациях, не рекомендуется при ЛПП из-за отсутствия доказательств ее эффективности
Комментарии: влияние глицирризиновой кислоты на течение ЛПП, хоть и представляет собой большой практический интерес, изучено недостаточно. Большинство работ, посвященных данному аспекту использования экстракта солодки и глицирризиновой кислоты, характеризуются низким качественным уровнем. Например, при изучении вопроса терапии поражений печени противотуберкулезными средствами, которые хорошо известны своей гепатотоксичностью, Liu Q. с соавторами обнаружил всего 4 статьи, посвященные использованию глицирризиновой кислоты при этой патологии, ни одна из которых не отвечала современным требованиям доказательной медицины, что сделало невозможным вывод о его эффективности [23,24].
Расторопши пятнистой плодов экстракт
Назначение расторопши пятнистой плодов экстракт рекомендовано при ЛПП при применении антипсихотических средств (АТХ N05A) и противотуберкулезных препаратов [48, 49] в силу описанных в исследованиях положительных эффектов.
Комментарии: имеется ряд исследований эффективности Расторопши пятнистой плодов экстракта при ЛПП, связанных с приемом антипсихотических средств (АТХ N05A) и противотуберкулезных препаратов. В исследованиях отмечено, что в среднем было достигнуто достоверное снижение (Р<0,001) всех зарегистрированных лабораторных показателей. Уже через два месяца это привело к явному улучшению печеночных симптомов и повышению качества жизни.
#Адеметионин**
-
#Адеметионин** рекомендуется назначить при ЛПП как препарат выбора у онкогематологических пациентов при применении курсов полихимиотерапии с развитием цитолитического и холестатического синдромов (например, капецитабин** + оксалиплатин**+ бевацизумаб**), а так же у лиц с иммунносупрессивной терапией и ЛПП (на метотрексате**, циклоспорине**, глюкокортикостероидах), поскольку в ряде клинических исследований показана его эффективность у данной категории пациентов [19, 23,24].
Комментарии: адеметионин** зарегистрирован с показанием «внутрипеченочный холестаз» на основании нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, а также открытых исследований с референс-контролем и ряда рандомизированных исследований, демонстрирующих эффекты адеметионина** и при цитолитическом синдроме. Адеметионин** может быть использован у пациентов с ЛПП противоопухолевыми препаратами при наличии цитолитического синдрома [26]. Имеются экспериментальные исследования, свидетельствующие об эффективности – адеметионина** у лабораторных мышей с гепатотоксическим поражением печени в результате введения парацетамола** [2]. В российском многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании 105 пациентов с псориазом, получавших иммуносупрессивную терапию (метотрексат**, циклоспорин**, глюкокортикостероиды), показана эффективность адеметионина при ЛПП с холестазом. В качестве инициации гепатопротективной терапии пациенты получали исследуемый препарат парентерально в дозе 400–800 мг/сут в течение 2-х недель, а на поддерживающем этапе — 800–1600 мг/сут перорально 4 нед. [13,23]. SantiniD с соавторами исследовали эффективность адеметионина у 50 пациентов с ЛПП химиотерапевтическими средствами. Манзюк Л.В. с соавт. изучали влияние адеметионина на течение ЛПП, вызванных химиотерапевтическими средствами, у 19 пациентов с раками различной локализации. В исследовании Vincenzi B. и Daniele S. 78 пациентов с колоректальным раком дополнительно к основному курсу химиотерапии (капецитабин** + оксалиплатин**) получали бевацизумаб**, а часть пациентов еще и адеметионин** [26].
Рекомендуемая схема назначения адеметионина** 1 этап: 800 мг в сутки внутривенно в течение 2-х недель. 2 этап: 800 - 1600 мг перорально в сутки в 2 этапа в течение 4-х недель (если используется доза 400 мг 1-й таблетке) [17].
Орнитин
-
Орнитин рекомендован при ЛПП при наличии печеночной энцефалопатии в составе комплексной терапии [27, 63, 64]. Способ применения: Внутрь, после еды, по 1-2 пакетику гранулята, предварительно растворенного в 200 мл жидкости, 2–3 раза в сутки. Внутривенно, при печеночной энцефалопатии, в зависимости от степени тяжести состояния — до 40 г (8 ампул) в сутки; максимальная скорость инфузии — 5 г/ч. (согласно инструкции к препарату).
Комментарии: обладает детоксикационным действием, снижая повышенный уровень аммиака в организме, в частности, при заболеваниях печени. Действие препарата связано с его участием в орнитиновом цикле мочевинообразования (активирует работу цикла, восстанавливая активность ферментов клеток печени - орнитин- карбамоилтрансферазы и карбамоил-фосфатсинтетазы). Способствует выработке инсулина и соматотропного гормона. Улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. Способствует уменьшению астенического, диспептического и болевого синдромов, а также нормализации повышенной массы тела (при стеатозе и стеатогепатите). Может быть использован при ЛПП в случае наличия у пациентов печеночной энцефалопатии [27]. Ряд работ продемонстрировал его эффективность при отравлении снотворными и седативными средствами (АТХ N05C) (например: барбитуратами и их производными (АТХ код N05CA ) [24].
#Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)**
-
#УДХК** рекомендуется назначить в составе комплексной терапии при ЛПП с развитием холестатического и смешанного вариантов, развившихся вследствие приема метотрексата**, флутамида**, циклоспорина**, микофеноловой кислоты*, микофенолата мофетила** поскольку в ряде клинических исследований показана ее эффективность у данной категории пациентов [19, 24]. Рекомендуемый режим применения УДХК: 13-15 мг/кг в сутки в 2-3 приема, возможен длительный многомесячный прием до разрешения явлений повреждения печени [17].
Комментарии: имеются сообщения об эффективности УДХК** в лечении холестатического и смешанного вариантов ЛПП, развившихся вследствие приема метотрексата**, флутамида** (антиандрогенное противоопухолевое средство), других препаратов. В рекомендациях EASL приводятся данные об эффективности УДХК** в лечении двух третей случаев холестатических ЛПП [28,29]. При цитолитическом синдроме, развившемся на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), назначение УДХК** приводило к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени (уменьшение индекса гистологической активности, нормализация диаметра портальных трактов, уменьшение их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, отсутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза) по данным патолого-анатомического исследования материала печени [30,31]. Ряд работ продемонстрировал эффективность УДХК в лечении ЛПП после трансплантации печени и при проведении иммуносупрессивной терапии, однако, необходимы крупные высококачественные исследования [24].
#Фосфолипиды
-
#Фосфолипиды рекомендуется назначить при ЛПП в составе комбинированной терапии при использовании противотуберкулезных препаратов, ловастатина, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории пациентов [24].
Комментарии: использование фосфолипидов при ЛПП противотуберкулезными препаратами упоминается в систематическом обзоре Liu Q. с соавт [32]. Статистически значимые отличия между группами пациентов были отмечены только для показателей холестатического, но не гепатоцеллюлярного типа поражения [31]. ЭФЛ уменьшали активность АЛТ, наблюдаемое после длительной терапии ловастатином [24,33].
Режим дозирования - в дозе 50 мг/6 часов в течение 2 недель [24], при беременности - внутривенно в дозировке 5,0 мл в течение 7-10 дней, затем капсулы 300 мг по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 недель [70].
Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота
-
Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота рекомендуется назначить как препарат выбора при ЛПП на фоне применения доцетаксела**, эрлотиниба**, гемцитабина**, иматиниба**, иринотекана**, паклитаксела**, сорафениба**, топотекана, винорелбина** и в целях профилактики развития ЛПП, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории пациентов [24, 65].
Комментарии: имеются исследования применения Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота при ЛПП на фоне противоопухолевой терапии. Согласно клиническим рекомендациям Общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии [23] определены препараты, требующие профилактического применения данного препарата на основе янтарной кислоты: доцетаксел**, эрлотиниб**, гемцитабин**, иматиниб**, иринотекан**, паклитаксел**, сорафениб**, топотекан, винорелбин**.
Режим введения при ПХТ в онкологии [65]:
для профилактики ЛПП - #Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки не менее 4 инфузий [65];
для лечения ЛПП - Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота 400 мл внутривенно капельно 2 раза в сутки не менее четырех дней после каждого курса ПХТ при различных формах онкопроцесса [9,23, 65].
Режим введения Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота для лечения и #профилактики ЛПП, индуцированных противотуберкулезными препаратами: 400 мл внутривенно 1 раз в сутки в течение 10 дней [9].
#Таурин
-
#Таурин в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3хмесяцев рекомендуется назначить как препарат выбора как в целях профилактики ЛПП, так и в целях лечения ЛПП на фоне противотуберкулезной терапии, поскольку в ряде клинических исследований показана его эффективность у данной категории пациентов [24,31,32, 66].
Комментарии: Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) – наиболее распространенная свободная аминокислота в организме человека, играющая важную роль в таких биологических процессах, как конъюгация желчных кислот, поддержание гомеостаза кальция, осморегуляция и стабилизация мембран. Мембраностабилизирующие, антиоксидантные и гепатопротекторные свойства позволяют рассматривать таурин в качестве средства для профилактики и лечения CYP2E1- ассоциированных повреждений печени, в т. ч. при передозировке парацетамола** [34]. Показано, что в дозе 500 мг 2 раза в день в течение месяца таурин может быть использован для профилактики и лечения ЛПП у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию [54].
#Лаеннек
-
#Лаеннек рекомендуется при ЛПП, вызванных противовирусной терапией при хроническом вирусном гепатите В или С, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории пациентов [37, 38, 39, 40].
Комментарии: биологически активные вещества и факторы роста, находящиеся в Лаеннеке, стимулируют регенерацию (пролиферацию) гепатоцитов, процессы детоксикации, снижают отложение липидов и холестерина в печеночных клетках, повышают активность тканевого дыхания, активизируют обмен веществ в печени, снижают интенсивность развития соединительной ткани в печени. Имеются работы по изучению применения Лаеннека при лекарственных гепатитах, развившихся при лечении вирусных гепатитов В и С [37,38,39]. В парацетамоловой модели острого отравления применение Лаеннека приводило к нормализации уровня креатинина, уменьшению жировой инфильтрации печении повреждения паренхимы, стимуляции регенерации гепатоцитов [41]. Способ применения: в/м по 2 мл в сутки 3 раза в неделю. Для преодоления осложнений на стандартную терапию (лихорадка, мышечная слабость и гематологические осложнения) в\в капельно – 2 раза в неделю 4 мл препарата растворить в 500 мл 5% раствора декстрозы**. Курс лечения – 3-6 месяцев [38]
Глюкокортикостероиды (ГКС)
-
Применение ГКС рекомендуется в случаях подозрения на аутоиммуноподобный фенотип ЛПП [60,61, 69]
Комментарии: при подозрении на аутоимунный фенотип ЛПП дифференцировать истинный лекарственно-индуцированный АИГ можно лишь оценкой варианта ответа на терапию ГКС и динамическое наблюдение, при этом аутоиммуноподобное ЛПП после отмены ГКС не рецидивирует в отличие от истинного АИГ. #Преднизолон** назначается в дозе 40-60 мг/сутки в течение 3-5 дней, затем 20 мг/сутки с последующим постепенным снижением дозы на 5-10 мг после нормализации биохимических показателей в течение 6 мес. [69].
Хирургическое лечение лекарственного поражения печени
Трансплантация печени
-
Трансплантация печени рекомендуется для пациентов с острым и подострым ЛПП и декомпенсированным циррозом печени [1,3,55].
Комментарии: в случае неэффективности всех проводимых мероприятий единственным методом лечения, способным спасти жизнь пациента, может быть трансплантация печени [2,9].